清末，沧州神医喜来乐医术高明，专治疑难杂症，却因开了一家“一笑堂”得罪了当地药商。他被陷害入狱，恰逢慈禧太后患了“晕厥怪病”，太医院束手无策。喜来乐被推荐入宫，他用一根葱插进太后鼻腔，取出了一块陈年鼻息肉，太后当场痊愈。喜来乐被封为御医，但他发现宫里的病不在身上，而在心里。他周旋于光绪帝、慈禧、李鸿章、翁同龢之间，用医术作为政治筹码。他治好了光绪的抑郁症，却被他视为维新派；他救了袁世凯的命，却被其利用。全剧高潮，喜来乐用“以毒攻毒”治好了慈禧的失眠，却因此害死了被慈禧忌惮的珍妃。悲痛欲绝的他设计装疯，逃离皇宫。片尾，喜来乐在乡下继续开“一笑堂”，门上对联：“但愿世间人无病，何愁架上药生尘”。
延续了前作的幽默智慧，但格局更大，对历史的介入更深。李保田的表演已入化境，将小人物的圆滑与风骨演绎得淋漓尽致，笑中带泪。
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